任何人在接受抗生素治疗2个月内或住院72小时以后发生腹泻，其大便为水样、糊样，每天≥3次，连续2天以上，均应考虑发生抗生素相关腹泻（AAD）的可能。 抗生素相关腹泻的发病机制复杂，按是否由特定的病原菌引起，可分为非感染性腹泻和感染性腹泻。 非感染性腹泻大多病原菌不确定，腹泻症状一般不重，可能与抗菌药物毒副作用影响肠道功能和肠道微生态环境，间接影响肠道吸收功能相关。 感染性腹泻是由于临床大量、广泛使用抗菌药物所致的肠道正常菌群平衡紊乱，肠道机会菌大量增加，最终导致肠道菌群移位以及肠道内源性和外源性感染（二重感染）。 AAD的发生率并不低 住院接受抗生素治疗的病人中，AAD 的发生率为3.0%～29.0%。AAD的发生率与应用抗生素及病人的基础条件等相关。 研究显示，除万古霉素和氨基糖苷类抗生素外，其他抗生素几乎均可引起 AAD，特别是抗菌谱覆盖肠道厌氧菌及肠腔内浓度较高的抗生素。头孢菌素、克林霉素、广谱青霉素、阿莫西林等引发AAD的风险较高，且抗生素长期及联合应用时更易出现。 既往的AAD流行病学研究显示，小儿、高龄、免疫抑制病人AAD发生率相对较高，病人不良的基础状态、手术、应用胃肠道动力药和质子泵抑制剂均可导致AAD发生率增高。 AAD有什么临床表现？ AAD发生时间可为应用抗生素初期至停用抗生素 2～6 周内，临床表现差异较大。 非感染性AAD较常见，但通常临床表现较轻，往往仅有腹泻的表现，而对全身状态影响较小。 感染性AAD临床表现通常较重，特别是艰难梭菌感染所致AAD，常合并结肠炎及全身感染表现，病人除了腹泻症状外，常可存在发热、腹痛、腹胀、呕吐、低白蛋白血症、血白细胞增高等，亦可存在休克、低钾血症、肾功能不全、中毒性巨结肠、结肠穿孔等严重并发症，甚至出现多器官功能障碍综合征（MODS）及死亡。 如何治疗AAD？ 01停用或更换抗生素 怀疑为 AAD 的病人首先应停用抗生素，或更换应用致AAD风险较低的抗生素，如喹诺酮类、氨基糖苷类等，多数非感染性AAD病人停用当前抗生素后腹泻症状会逐渐好转。 02应用止泻剂 感染性 AAD 应慎用或禁用抑制胃肠道蠕动的止泻剂。应用止泻剂影响AAD临床症状，可影响肠腔内病原体及毒素排出，导致AAD 临床症状加重。如临床必须应用止泻剂，须同时联用抗生素治疗。 03抗生素治疗 轻、中度艰难梭菌AAD可肠道内应用甲硝唑（500 mg，每日3次，疗程10 d）；重度艰难梭菌AAD或对甲硝唑治疗反应较差的病人可肠道内应用万古霉素（125 mg，每日 4 次，疗程 10d)。对于金黄色葡萄球菌（或MRSA）AAD可肠内应用万古霉素，念珠菌AAD可选用抗真菌药物。 04益生菌调节（★） 抗生素相关腹泻，本质上是抗生素导致微生态失衡所致的腹泻。益生菌可定植于胃肠道黏膜中，重建微生态平衡，增强黏膜及系统的免疫功能。
一项Meta分析，共纳入23项比较益生菌和安慰剂预防AAD的临床研究，主要终点指标包括腹泻的发生率及不良事件发生的例数和类型，旨在明确益生菌辅助治疗是否可在不增加不良事件的前提下降低AAD的发生。 结果显示：相较于安慰剂，益生菌可有效减少AAD的发生率达58%，且不增加不良事件的发生率。  05外科治疗 合并中毒性巨结肠及肠道穿孔等急腹症的情况须早期进行外科干预，如全结肠切除、回肠造口等。 06支持治疗 包括对症补液、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡、多器官功能支持等。 专家提醒： 临床感染控制后尽早停用抗生素或降阶梯为抗菌谱较窄的抗生素是有效预防AAD的措施。益生菌预防AAD的效果相比于其治疗作用更确切。 双歧杆菌、乳杆菌、布拉迪酵母菌等益生菌均可降低AAD或艰难梭菌感染的发生率。 怀疑为感染性AAD的病人特别是怀疑为艰难梭菌感染的病人应行接触隔离，以避免粪口途径的传播，包括应用单间病房、穿隔离衣、戴手套等。 应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻 抗生素相关性腹泻( antibiotic-associated diarrhea , AAD) 是指应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻。Bartlett 将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。有700 多种药物可引起腹泻,其中25 %为抗生素。AAD 的发病率因人群及抗生素种类的差异而不同,一般为5 %～25 %。 中文名 抗生素相关性腹泻 类 型 抗生素有关的腹泻 所占比重 药物腹泻的25% 人群比重 5 %～25 % 目录
抗生素相关性腹泻的病因和发病机制复杂，尚未完全清楚。 多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。抗生素会破坏肠道正常菌群，引起肠道菌群失调。Ⅰ度失调是抗生素抑制或杀灭一部分细菌，而促进了另一部分细菌的生长，这就造成了某些部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；Ⅱ度失调是不可逆的比例失调，在Ⅰ度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；Ⅲ度失调表现为原来的正常菌群大部份被抑制，只有少数机会菌逐渐成为优势状态。肠道菌群紊乱时益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤[1]，消化吸收代谢受到影响，从而导致AAD。总之，抗生素使肠道菌群紊乱是AAD发生和发展的基础。 抗生素干扰糖和胆汁酸代谢 抗生素的使用，肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有7α?去羟基功能的细菌数量很低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。 抗生素的直接作用 抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻；某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐[2]。 婴幼儿胃酸度低，免疫系统发育不完善，血清免疫球蛋白和胃肠分泌型IgA较低，补体水平低，对外界环境变化耐受力差，使用抗生素后容易发生AAD[3]。低胎龄、低体重、低日龄为导致住院新生儿发生AAD的危险因素[4]。此外，抗生素的种类、剂量、使用时间以及基础病也是发生AAD的重要影响因素，免疫抑制、肠道损伤性检查、外伤手术、鼻饲等也与AAD的发生有关。 AAD以腹泻为主要表现，其临床症状可轻可重。轻型患者仅表现解稀便2～3次/d，持续时间短，没有因腹泻而发生中毒症状，该型属于Ⅰ度～轻Ⅱ度肠道菌群失调，易被临床医师忽视。中等型患者肠道菌群失调在Ⅱ度和Ⅱ度以上，临床腹泻次数较多，可以合并肠道机会菌感染（如变形杆菌、假单胞菌、非伤寒沙门菌等），大便可出现红、白细胞，值得注意的是该型易被诊断为感染性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素，其结果导致抗生素与腹泻形成恶性循环，病情发展。 AAD严重程度与下列因素有关：（1）抗生素使用时间越长、联合使用抗生素种类越多，腹泻的发生率越高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高；（2）医疗操作、检查和各种治疗措施，特别是有肠道损伤性检查、治疗措施越多，引起AAD发生的机会越大；（3）大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。是否继发有病原感染和何种病原感染也是决定AAD严重程度的主要因素。 大便常规检查 一般病例无异常发现，较严重的病例可出现白细胞或红细胞，继发霉菌感染时也可直接发现病原。 使用抗生素后肠道菌群紊乱是发生AAD的基础，因此针对肠道菌群紊乱的检查是诊断AAD的基本检查。这类检查包括：（1）大便直接涂片革兰染色观察法。该法可以估计总细菌数和观察各类细菌组成比例的大致情况，并由此判断肠道菌群紊乱程度。该方法简便快速，可直接发现肠道细菌量是否改变，革兰阳性菌与阴性菌的比例是否失调，球菌和杆菌的比例是否失调，有无真菌。因此涂片检查与培养结果对判断AAD有一定的帮助，可提供临床参考[6]。（2）肠道各种细菌定量培养法。选择不同的培养基和不同方法对肠道细菌进行培养并计数和判断菌群比例，但培养法费时费力且只能培养部分肠道细菌，不可能对肠道各种细菌进行培养计数。近年不断兴起和逐渐开展使用的分子生物学技术检测分析肠道菌群为诊断肠道菌群紊乱和AAD提供了快速、准确的检测方法，如PCR变性梯度凝胶电泳（PCR?DGGE）、PCR温度梯度凝胶电泳（PCR?TGGE）、基因芯片等[7]。 针对继发细菌感染的特定检查 为确定AAD有无机会菌（如变形杆菌、克雷伯杆菌、沙门菌等）感染，应将患者的粪便作厌氧菌培养以获得机会菌优势生长的证据，尤其对怀疑PMC的病例应至少送2份粪便标本。大便厌氧培养对难辨梭状芽孢杆菌（CD）检出率较低，约为68.2%，靠培养方法来诊断难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD）很困难。确诊CDAD通常需要采用组织培养法（CCNA)。CCNA可以检测出低至1 pg的毒素，被公认为是检测难辨梭菌毒素的金标准，但是CCNA费时且复杂，故在临床实施困难。检测大便CD毒素A、B则成为快速诊断CDAD的主要手段。临床上广泛采用酶联免疫法（ELISA）检测腹泻患者CD毒素A、B。ELISA 毒素A+B在大便培养结果出来前，具有100%特异性和敏感性，可以作为快速、可靠的检测方法[8]。随着分子生物学技术的发展，还可采用实时PCR技术检测CD，其敏感性和特异性分别为93.3%和97.1%，需要时间不超过4 h，符合快速、准确、定量的诊断要求，可望成为一种理想的检测方法运用于临床[9]。探针技术在未来可望能提供简单、特异的临床常规检查AAD的技术手段。 其他相关检查 多数AAD结肠镜检查并无特异性，但在PMC患者可见病变遍布全结肠，少数仅累及乙状结肠或直肠，偶有侵犯小肠；肠壁附有2～5 mm大小的斑块状假膜，有时可融合成更大的黄白色或黄绿色假膜，其间粘膜完整，外观可正常，也可红肿，脆性增加。需特别指出的是在对危重患者进行肠镜检查时，有引起肠穿孔等严重并发症的危险。PMC患者行腹部立位平片时见结肠扩张、结肠壁明显水肿、结肠袋扭转，偶在侧面见到假膜突起。腹部CT可见结肠壁增厚，可达10～15 mm，形成特征性的“手风琴征”。 无腹泻患儿诊断 在使用抗生素后发生腹泻并能排除基础疾病或其它相关原因所致的腹泻，此情况均要考虑AAD诊断；若同时有肠道菌群紊乱证据，则诊断AAD基本成立。 腹泻患儿诊断 抗生素使用后出现严重腹泻，不但有肠道菌群紊乱证据，而且出现大量机会菌变为优势菌或检出特殊病原菌（CD、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌）感染证据也是诊断AAD的有力证据。 严格掌握使用抗生素的指征 杜绝滥用抗生素是预防AAD的关键。 选用对肠道菌群影响较小的药物 使用抗生素宜根据患儿具体病情尽量选用窄谱或AAD发生率低的抗生素。 尽可能避免使用对肠道有损伤的检查和治疗 根据患儿病情尽可能少用对肠道有损伤的检查和治疗也有预防AAD的作用。 立即停用抗生素或调整抗生素 大约22%的病例在停用抗生素后3 d内临床症状缓解。 补充益生菌，恢复肠道正常菌群 AAD主要是由于肠道菌群紊乱所致，因此可采用益生菌制剂来恢复肠道正常菌群，通过改进肠道屏障功能和免疫刺激作用来健全保护机制，通过合适的、恰当的免疫反应（免疫调节和免疫耐受）来维护宿主健康[10]，临床应用收到良好效果[11]。常用益生菌包括：双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等的制剂，此外合生元和益生元也有相同或类似作用。 加强对症支持治疗 维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例[12]。 保护肠道粘膜 补充锌等微量元素，避免肠道进一步损伤。 针对AAD中特殊细菌感染治疗 以CD感染引起的腹泻（CDAD）的治疗较为困难。对于中度以上及症状持续的患者，予口服甲硝唑或万古霉素，但甲硝唑或万古霉素有停药后多次复发现象以及本身也可以引起难辨梭菌性肠炎的问题。最近受较多关注的有以下两个新药[13]：一是硝唑尼特（nitazoxanide），对难辨梭菌有较强的体外活性且口服给药肠道内浓度高。另一个药物tolevamer，是一个阴离子聚合物，作用机制是结合难辨梭菌毒素A和B。正在研究中的治疗CDAD的药物还有雷莫拉宁（ramoplanin）、OPT?80、rafalazil、CD毒素A和B的单克隆抗体等。Sougioulitzis S等[14]报道用CD毒素A、B制成疫苗治疗复发的CDAD病人。对于念珠菌感染给予制霉菌素、氟康唑等治疗。 Szajewska H等[15]研究显示使用益生剂使发生ADD的风险从28.5%降低到11.9%，使用益生剂后平均每7个接受抗生素治疗的儿童中只有不到一个儿童发生ADD。Johnston BC等[16]大量文献回顾分析也有相同结论。双歧杆菌、嗜热链球菌、乳杆菌、蜡样芽孢杆菌、屎肠球菌、布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii，S.boulardii）等被研究证实能预防ADD，尤其S.boulardii近来受到重视[17，18]。有研究认为S.boulardii是根治幽门螺旋杆菌时的安全、有效预防ADD的药物[19]。至于多大剂量的益生菌制剂才能起到预防ADD的作用，尚没有确切定论。Johnston BC等[20]认为每日提供50亿集落生成单位（CFU）是临界值。也有部分研究者认为益生菌制剂缺乏预防作用[21?23]。 |
吃抗生素拉肚子怎么办
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